Principele Ferdinand a ajuns pe tronul României la 11 octombrie 1914, după moartea regelui Carol I. Era o perioadă crucială din istoria României, marcată de izbucnirea Primului Război Mondial, în care atât familia regală cât și întreaga societate românească era profund divizată în tabere ce susțineau fie neutralitatea fie intrarea în război de partea uneia sau alteia dintre cele două alianțe aflate în conflict. Prin moartea regelui Carol I se deblocase de la sine o stare politică tensionată. În parlament noua pereche conducătoare a fost primită cu căldură și speranță, fiind aclamați îndelung.
După înfrângerile în serie suferite de Armata României în Oltenia și Muntenia, pierderea bătăliei pentru București compromitea definitiv situația șefului Marelui Cartier General al Armatei, generalul de brigadă Dumitru Iliescu. Ferdinand intervine cu hotărâre și îi cere primului ministru destituirea protejatului său și să lase de acum înainte conducerea efectivă a operațiunilor armatei Marelui Cartier General, fără imixtiunea Ministerului de Război pe care îl conducea. Ferdinand și întregul guvern român s-au refugiat, în decembrie 1916, la Iași. Pentru rege și familia sa a fost o perioadă extrem de grea, întrucât în noiembrie 1916, murise de febră tifoidă, la numai 3 ani, principele Mircea, cel de-al șaselea copil al cuplului regal. Au fost nevoiți să-l îngroape în grabă, regina Maria amintind în memoriile ei durerea de a nu putea vizita mormântul din cauza ocupației.
După semnarea Armistițiului de la Focșani cu Puterile Centrale la 26 noiembrie 1917, relațiile dintre Regina Maria pe de o parte, regele Ferdinand, Ion I.C. Brătianu și Barbu Știrbey se deteriorează, ca urmare a situării pe poziții divergente privind acțiunea viitoare. Maria consideră armistițiul un angrenaj în care România și-a prins mâna, în vreme ce Brătianu și Știrbey îl consideră o manevră diplomatică menită să câștige timp. Evoluțiile viitoare vor confirma punctul de vedere al reginei, din acel moment Puterile Centrale nefăcând altceva decât să „strângă șurubul angrenajului” conducând în numai trei luni la semnarea umilitoarei păci separate. Incapacitatea conducerii politice a țării de a identifica o soluție viabilă, precum și contextul extern defavorabil, îl silesc pe Regele Ferdinand să accepte o întâlnire cu ministrul Imperiului Austro-Ungar, contele Czernin, la 27 februarie 1918, care, pe un ton arogant și umilitor, îi cere să semneze pacea sau va fi înlocuit cu un alt rege din casele regale austriacă sau germană. „Regele a plâns și a lăsat impresia că ar vrea să facă pace dar că este încă în mâinile celor ce-l înconjoară”, consemnează Alexandru Marghiloman.
În cele din urmă, situația avea să se schimbe. În cursul anului 1918, anul de naștere al României Mari, situația războiului s-a întors împotriva Puterilor Centrale și Ferdinand s-a întors la București în fruntea armatei, trecând pe sub Arcul de Triumf, întâmpinat fiind de populația entuziastă. Armata Română a ajuns până la Budapesta, intrând în capitala Ungariei la 4 august 1919 și eliberând Ungaria de regimul comunist al lui Béla Kun. Acesta din urmă a fugit, via Viena, în URSS.
Ferdinand a fost încoronat rege al României Mari la 15 octombrie 1922 în Catedrala din Alba Iulia. Viața politică internă în timpul domniei sale a fost dominată de Partidul Național Liberal, condus de frații Ion Brătianu și Vintilă Brătianu. Unirea cu Transilvania a lărgit, însă, baza electorală a opoziției, a căror partide principale s-au unit în ianuarie 1925 - octombrie 1926 pentru a forma Partidul Național Țărănesc.